Этот широкий с новыми жилыми кварталами проспект, протянувшийся почти на десять километров, является одной из главных магистралей города. Его направление совпадает с Пулковским географическим меридианом. У Средней рогатки Московский проспект переходит в Московское шоссе.
Возникновение проспекта относится к первой четверти XVIII века. Здесь проходил путь к Саарской мызе и на Москву. За двести с лишним лет своего существования эта магистраль сменила несколько названий.
Первоначально она именовалась Дорогой в Саарскую мызу, потом Царской перспективой, а с 1806 по 1878 год — Царскосельским проспектом. Одновременно ее называли Московской дорогой или Московским трактом. Саарской мызой (от финского «саари-мойс»— возвышенное место) называлось в XVIII веке Царское Село, затем Детское Село, ныне город Пушкин.
Отдельные участки проспекта некоторое время имели особые названия. Так, отрезок от Сенной площади до Фонтанки назывался Обуховским (по фамилии подрядчика строительных работ Обухова), а отрезок за Обводным каналом — Скотопригонной дорогой (от находившихся там Скотопригонного двора и бойни).
На Московском шоссе, у въезда в город, в 1834—1838 годах по проекту В. П. Стасова были сооружены триумфальные Московские ворота в честь победы России в войне с турками. Образовавшаяся здесь площадь была наименована: «Московских ворот площадь». Позднее, после русско-турецкой войны 1877—1878 годов, в память о героическом переходе русских войск через перевал Шипку и освобождении балканских народов от турецкого ига Московский тракт, по которому войска шли за Балканы и по которому возвращались в столицу, был переименован в Забалканский проспект. В 1936 году Московские ворота были разобраны. В настоящее время они восстановлены и находятся на прежнем месте.
В советское время около тридцати лет проспект называли Международным, а его продолжение (до Средней Рогатки) — улицей Московское шоссе. С 1956 года эта объединенная магистраль именуется Московским проспектом. С проспектом связано наименование Ново-Московского моста через Обводный канал.