Каменное здание Симеониевской церкви с четырехъярусной колокольней, увенчанной шпилем, принадлежит к числу наиболее значительных памятников архитектуры первой половины XVIII столетия. Её постройка осуществлена в 1731–1734 годах архитектором М. Г. Земцовым. В церкви, наряду с характерными для петровского Петербурга начала XVIII века шпилем и элементами ордерной архитектуры, нашли свое отражение традиционные композиционные приемы древнерусского зодчества.
Двусветный центральный объем увенчан восьмериком деревянного барабана. К центральному объему примыкают одноэтажная трапезная и многоярусная колокольня.
Несмотря на неоднократные перестройки, наиболее значительная из которых осуществлена архитектором Г. И. Винтергальтером в 1869–1872 годах, здание церкви св. Симеония и Анны следует отнести к числу немногих хорошо сохранившихся памятников зодчества первых десятилетий строительства Петербурга.
Сохранился чертеж, зафиксировавший первоначальный облик церкви. Её фасады были украшены многочисленными резными деревянными статуями. В 1802–1808 годах к северной стене церкви была сделана каменная пристройка для ризницы.
На углу Моховой и Симеониевской улицы (ныне улица Белинского) построена каменная часовня, позднее перестроенная Винтергальтером.
Значительный интерес представляет архитектурная обработка центрального двухъярусного помещения церкви, где стены расчленены пилястрами композитного ордера. Капители пилястр первого яруса лепные, во втором ярусе — живописные, написанные золотом по пурпурному фону. Грани венчающего барабана декорированы восемью пилястрами на больших кронштейнах.
В 1951–1954 годах проведены реставрационные работы под руководством архитектора В. С. Масленникова.